PTEN e câncer de prostata

O câncer de próstata atinge cerca de 240 mil homens por ano apenas nos Estados Unidos, sendo a segunda maior causa de morte por câncer nesse país e a primeira por câncer entre os homens. Nos países em desenvolvimento, a frequência de morte associada ao câncer de próstata tende a ser menor, porém, não menos importante. No Brasil, o câncer de próstata é a quarta maior causa de morte relacionada ao câncer.

Apesar do aumento do número de indivíduos diagnosticados no período inicial da doença por métodos de triagem, a porcentagem de mortes relacionada ao câncer de próstata não teve redução significativa desde 1985. O teste do PSA (antígeno prostático específico) e o toque retal são os testes de triagem mais utilizados. Apesar de terem indiscutível valor diagnóstico na detecção inicial da doença, esses exames não estabelecem prognóstico para os pacientes. Na prática, o que se observa é um grande número de pacientes encaminhados para tratamento, quando na verdade uma grande parte desses indivíduos morrem por outros motivos que não o próprio câncer.

É importante destacar que o tratamento hormonal, quimioterápico, radioterápico ou cirúrgico apresenta diversos efeitos colaterais (impotência sexual, alterações na fisiologia cardíaca e hepática, ganho de peso, enfraquecimento dos ossos, etc). A próstata situa-se em uma região próxima ao reto, bexiga e pênis, dificultando a realização de uma intervenção cirúrgica que não tenha como consequência a impotência sexual, incontinência urinária ou ambos.

Estudos em necropsias mostraram que aproximadamente 50% dos homens com idade em torno de 50 anos e 75% dos homens com idade em torno de 80 anos apresentavam câncer de próstata, mas morreram por outra causa não relacionada ao câncer. Desta forma, observa-se que um grande número de pacientes que são submetidos ao tratamento, sofrem os severos efeitos colaterais do tratamento desnecessário ou submetem-se ao risco cirúrgico.

Uma alternativa ao tratamento é a vigilância ativa, que consiste em monitorar os pacientes em intervalos de tempo menores através de exames bioquímicos, histológicos ou clínicos. Nesta opção, o tratamento seria iniciado apenas após a identificação de alguma progressão da doença e a qualidade de vida do paciente não seria prejudicada por tratamentos desnecessários. O grande desafio neste cenário é justamente identificar os pacientes com pior prognóstico, que apresentariam uma progressão precocemente da doença, os quais precisariam de tratamento desde o início, ou o quanto antes. É nesse ponto que os novos marcadores genéticos fornecem informações importantes, que não podem ser identificadas pelos exames tradicionais utilizados atualmente.

Dentre os marcadores genéticos, um em especial foi observado no câncer de próstata na década passada, sendo confirmado em diversos estudos recentes. Trata-se da perda de um gene cuja função como supressor tumoral é extensamente conhecida: o PTEN (Phosphatase tensin homologue).

A perda deste gene causa alterações no controle da divisão, sobrevivência e metabolismo celular. Desta forma, a célula cancerígena apresenta maior índice de proliferação e de sobrevivência do que as células normais. O paciente com câncer de próstata e deleção deste gene (uma ou as duas cópias perdidas) apresenta pior prognóstico da doença. Além disso, a alteração genética do tumor está estreitamente relacionada à recorrência bioquímica a curto prazo, identificada pelo PSA. A frequência de indivíduos com câncer de próstata com deleção do gene PTEN varia entre 10 e 40%.

Nos Estados Unidos, onde o câncer de próstata é o câncer mais comum entre os homens, alguns importantes centros de pesquisa e diagnóstico já utilizam esse marcador genético. Ele tem sido utilizado como importante informação para o médico e o paciente no momento de tomar a decisão sobre o tipo de tratamento. Alguns laboratórios (como o Bostwick Laboratories) oferecem o teste de detecção do PTEN e de outros marcadores genéticos para câncer de próstata (como o ERG) utilizando a técnica de citogenética molecular conhecida por FISH. O teste permite detectar a presença ou ausência do gene no tecido prostático, com resultados disponíveis em 72 horas. No ultimo ano, este exame genético foi realizado para mais de 3000 pacientes, em um único serviço.

Resultados parciais e estudos clínicos já publicados demonstram que a genética tem muito a oferecer para a caracterização do câncer de próstata, assim como para outros tipos de câncer. Atualmente, a deleção do gene PTEN é um dos principais focos desses estudos, na busca pela identificação de pacientes que realmente precisam de tratamento (os que apresentam a deleção juntamente com outros critérios já utilizados) e para preservar a qualidade de vida dos homens que podem adiar o tratamento, submetendo-se apenas a uma vigilância mais rigorosa. Por fim, a genética deixa de ser apenas uma área de pesquisa promissora no câncer de próstata e começa a contribuir concretamente para um encaminhamento seletivo dos pacientes, adicionando informações novas em uma área que permaneceu aparentemente sem mudanças desde o século passado.
                        

Fontes

 * Yoshimoto M, Cutz J-C, Nuin PAS, Joshua AM, Bayani J, Evans AJ, Zielenska M, Squire JA. Interphase FISH Analysis of PTEN in Histologic Sections Shows Genomic Deletions are Present in 68% of Primary Prostate Cancer and 23% of High-Grade Prostatic Intra-Epithelial Neoplasia. Cancer Genetics and Cytogenetics 169:128-37, 2006.

* Yoshimoto M, Cunha IW, Coudry RA, Fonseca FP, Torres CH, Soares FA, Squire JA. FISH analysis of 107 prostate cancers shows that PTEN genomic deletion is associated with poor clinical outcome. British Journal of Cancer 97(5):678-85, 2007.

* Yoshimoto M, Cunha IW, Coudry RA, Joshua A, FP Fonseca, Zielenska M, Soares FA, Squire JA. Absence of TMPRSS2:ERG fusions and PTEN losses identifies prostate cancer genomic grade with favorable outcome. Modern Pathology Epub ahead of print, 2008.

* Yoshimoto M, Ludkovski O, DeGrace D, Williams JL, Evans A, Sircar K, Bismar TA, Nuin P, Squire JA. PTEN genomic deletions that characterize aggressive prostate cancer originate close to segmental duplications. Genes Chromosomes Cancer. Feb;51(2):149-60. 2012.

 

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